División celular de las células madre	División celular asimétrica Al finalizar el crecimiento, en todos los tejidos quedarán células madre adultas las cuales son multipotentes. Sirven para el crecimiento de esos tejidos y también para renovar o reparar daños tras la muerte celular, por ejemplo.
MÉDULA ÓSEA	Es un modelo más complicado, las células madre hematopoyéticas son células multipotentes, capaces de formar los tejidos de la serie roja, serie blanca y serie plaquetaria. Las células madre hematopoyéticas se encuentran suspendidas en el estroma medular, muy similar al endodermo embrionario, protegidas por el hueso de radiaciones ionizantes. Este estroma actúa a su vez como feeders, liberando factores de crecimiento que permiten su supervivencia. Además, en los momentos de inflamación tisular, estas células precursoras tienen capacidad inmunológica y son capaces de escaparse al torrente sanguíneo para viajar hasta los tejidos dañados y ayudar en su reparación.
TEJIDO CEREBRAL	Se ha demostrado la existencia de células madre en el tejido nervioso, si bien se encuentran quiescentes (dormidas). Los ventrí***** cerebrales tapizados por unas células SVZ (zona subventricular) son células madre neurales, específicas de tejido, lo que se ha comprobado mediante su cultivo. Estas células son multipotenciales dando lugar a las tres líneas celulares nerviosas: olidendroglía, astrocitos y neuronas. El problema de este estudio es que no se pueden utilizar para curar enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson, ya que las neuronas además de renovarse necesitarían volver a conectarse con los millones de neuronas con las que estaban conectadas sus predecesoras.
MÚSCULOS	En los músculos se encuentran los mioblastos (células redondas e indiferenciadas) capaces de convertirse en miocitos siempre que exista un estímulo mecánico. Esto explica la atrofia muscular secundaria a inmovilidad Se usó para renovar células de infarto pero producían arritmias (cells musculares sin periodo refractario)
Tejido adiposo	En la parte estromal del tejido adiposo hay unas células, las células estromales de la grasa, parecidas al menséquima primitivo que tienen la capacidad de dar lugar a todas las estirpes del mesotelio (las condiciones para transformarlas en cada tipo celular son conocidas), es decir, condrocitos y osteocitos.
OJO:	• Limbo corneal: entre córnea y esclera, con un modelo parecido a la piel, las células madre limbales se encuentran en el fondo de las criptas. Allí se autorrenuevan y a la vez dan lugar a células que se van diferenciando y avanzando centrípetamente para renovar la córnea. En cultivo su crecimiento es como una capa de epitelio. • Margen ciliar: en los cuerpos ciliares donde se unen con la retina hay células que crecen en cultivo como una neuroesfera (iguales a las que encontramos en los ventrí***** cerebrales). Al tratarlas con tripsina dan lugar a un gran número de células diferenciadas que se corresponden con los distintos tipos celulares de la retina (conos, bastnes).
Sala blanca	• Grado A: zona específica de operaciones de alto riesgo. Sus adecuadas condiciones se consiguen normalmente en cabina de flujo laminar. Hay que hacer tomas semanales y cultivarlas con un margen de colonias según cada sitio de la sala. • Grado B: entorno para la zona de grado en el caso de preparación y llenado aséptico. . Grado C y D: zonas limpias para realizar fases menos críticas de la fabricación de medicamentos estériles, como es el vestuario. Zonas sin clasificar: zonas no controladas, como el vestuario de entrada y salida y el almacén.
CIGOTO	célula totipotente, que es aquella que puede dar los 200 linajes celulares del organismo, y además tejido extraembrionario (células del trofoblasto).
CÉLULAS PLURIPOTENTES O EMBRIONARIAS	Los dos linajes celulares, el trofoblasto y el resto de células, se separan, y tenemos las células de la masa interna del blastocisto, que son pluripotentes. Estas células pueden dar lugar a todas las células del organismo, pero no al trofoblasto (tejidos placentarios o extraembrionarios). Por sí mismas no son capaces de producir un embrión entero. Son las células madre embrionarias. (Son células peligrosas porque pueden dar lugar a tumores pluripotentes como el teratoma
RESUMEN CÉLULAS MADRE	• Totipotente→ Producen todas las células del organismo + tejido extraembrionario. Son células totipotentes el óvulo fecundado y las células de la mórula. • Pluripotente→ Dan lugar a todas las células del organismo, son las células de la masa interna y las que nos interesan, son las células madre embrionarias. Son células pluripotentes las del blastocisto. Dan lugar a los linajes celulares de nuestro organismo pero no a las de los anexos embrionarios (por lo que no podrían dar lugar a un embrión viable). • Multipotente→ Generan algunos tipos celulares, son las células madre adultas. Son células del individuo adulto conservan la capacidad para producir diferentes linajes celulares, por ejemplo las células madre hematopoyéticas o las del SNC (dan lugar a las neuronas, astrocitos y oligodendroglía). Unipotentes: dan lugar a un linaje celular: células de la piel, de las criptas del intestino delgado.
Características de las células madre	1. Tienen aspecto de colonia, cerrada y con células compactas. Estas células necesitan crecer sobre la base de otro tejido porque precisan de factores de crecimiento que van a proveer las células Feeders (alimentadoras) (los factores de crecimiento son muy lábiles por lo que necesitan ser sintetizados insitu, no se pueden trasladar). Las células alimentadoras más sencillas son fibroblastos irradiados (se radian para evitar que crezcan y se coman el cultivo principal). 2. Las colonias de células madre son positivas para la tinción con fosfatasa alcalina, que significa que las células están bien diferenciadas de los fibroblastos del fondo que las sustentan. 3. Capacidad de formar cuerpos embrionarios (esferas formadas por la asociación irregular de células pluripotentes) 4. Marcadores de pluripotencia: por inmunofenotipo tienen que dar positivo para dos factores de pluripotencia: Nanog y Oct4 5 Teratoma en animales
¿Cómo podemos conseguir una célula pluripotente a partir de un embrión?	Se consigue mediante la fecundación in vitro de un ovocito y un espermatozoide→ mórula→ blastocisto → separación de las células del blastocisto→ células pluripotentes que cultivamos en unas condiciones determinadas→ Obtención del linaje celular deseado.
¿Cómo conseguir una célula totipotente sin destruir un embrión?	Transferencia nuclear o cloncación Células Pluripotenciales Inducidas (iPSC)
Trasnferencia nuclear	Se parte de un ovocito (haploide, pero tiene en su citoplasma los factores de expresión de los genes de desarrollo embrionario) - le quitamos el núcleo y se le introduce el núcleo de una célula somática adulta. Luego mediante calcio/ descarga eléctrica hacemos que dicho ovocito deshaga sus patrones de impronta genética.
Células Pluripotenciales Inducidas (iPSC)	Cogemos una célula madura y le ponemos los genes necesarios para hacer una desdiferenciación. EL problema fue determinar cuál sería el patrón de impronta genómica concreto y necesario. PODEMOS CONSEGUIR PLURIPOTENCIA. Los genes de la pluripotencia son: Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc (Cuidado c-Myc que es protooncogén) También encontramos Oct4 + Sox2 + Nanog + Lin28
Problemas de las pluripotentes inducidas	Metemos secuencias que no deberían estar siempre más que para la supervivencia de las embrionarias y para eso podemos usar genes transitorios (los genes están flanqueados por secuencias de restricción que podremos usar más adelante) La otra opción es introducir directamente la proteína al uso, que tiene un ciclo de degradación normal.
Factores para conseguir pluripotentes inducidas	Sox2 y Oct4 son esenciales. Un primer pack sería: Sox2 + Oct4 + c-Myc + Klf4. Ojo c-Myc que es un protooncogen Sox2 + Oct4 + Nanog + Lin28
Resumen células madre embrionarias o pluripotentes	• Fáciles de cultivar in vitro. • Hace falta un embrión para obtenerlas: o Técnicamente difícil. o Éticamente problemático.
Células madre adultas o multipotentes	• Fáciles de cultivar in vitro. • Difíciles de obtener, con algunas excepciones (células sanguíneas).
iPS (pluripotentes):	• Fáciles de cultivar in vitro. • Se pueden obtener de cualquier célula: o Técnicamente fácil. o Sin problemas éticos. • Es la fuente ideal de células para la medicina regenerativa.
REPROGRAMACIÓN CELULAR IN VIVO (CÉLULAS MADRE EN TERAPIA)	Hacer una transfección en vivo sobre un animal. Se introduce un plásmido con 4 genes con secuencias que les hacen ser genes inducibles con un lentivirus. iPS inducibles con un PROMOTOR CONDICIONADO (Esto significa que solo se activa ante nuestra señal que será la Doxorrubicina)
iPS in vivo vs iPS in vitro	Si la reprogramación de las células para conseguir iPS se hacía in vivo es un proceso más potente, es decir, se consiguen células TOTIPOTENTES no PLURIPOTENTES. El trofoblasto se puede marcar con una determinada fluorescencia, lo que hace que podamos identificar a las células totipotentes
Ventajas de las iPS	• No hay manipulación ex vivo, que ahorra tiempo y dinero. • No hace falta injerto. • Conversión in situ de fibroblastos cardiacos en cardiomiocitos en infarto de miocardio, sorprendentemente eficiente, aunque sigue existiendo el problema de que se pueden transformar en teratoma. • Expresión de un factor de reprogramación (Lin28) mejora en la regeneración de órganos. expresión localizada y transitoria de OSKM puede favorecer en gran medida la reparación tisular e incluso la regeneración de órganos.
USOS iPS	Hacer el análisis molecular de todos los linajes celulares de una persona, incluso creando un banco de dichos linajes celulares Podemos reservar un linaje de interés y seleccionar el tipo celular que nos interesa, es decir, conseguir un modelo de enfermedad La investigación farmacológica. Este tipo de investigación es muy cara y requiere invertir mucho tiempo Análisis de expresión de proteínas
Puntos calientes de investigación en la actualidad:	• Regeneración miocárdica. • Insuficiencia vascular periférica. • Diabetes. • Infertilidad. • Regeneración macular • Enfermedades neurológicas degenerativas. • Bancos celulares
Oftalmología	Consiste en la introducción de células embrionarias tempranas o fetales por cirugía para que sirvan de colchón de la macula que se está deteriorando. El recambio de la macula por ahora es imposible.
Médula	Proyecto Geron: consiste en producir células parecidas a las células neurales, las cuales se pueden obtener de embriones e iPS, para después de un accidente en el cual ha habido una sección medular, tratar de recuperar los axones perdidos y que vuelvan a sinaptar

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