Adrenalina	Se libera como respuesta del sistema nervioso central a la hipoglucemia, el ejercicio o a otros tipos de estrés fisiológico.
Insulina	• Conversión de glucosa en glucógeno en hígado y músculo • Conversión de glucosa en triacilglicéridos en el hígado y su almacenamiento en el tejido adiposo • Absorción de aa y síntesis de proteínas en el músculo esquelético
Sitios de acción del glucagon	• Principalmente hígado y tejido adiposo • Las células musculares carecen de receptores de glucagon
¿Cuándo se alcanza el pico de insulinemia luego de una ingesta?	• Aproximadamente 30 a 45 minutos después de ingerir una comida rica en H de C. • Vuelve al valor basal 120 minutos después
Hormonas contra-regulatorias de la insulina	• Glucagon • Adrenalina y noradrenalina • Cortisol La liberación de adrenalina y noradrenalina está mediada por señales neuronales
Factor de transcripción CREB	• La proteína quinasa A (PKA) cataliza la fosforilación y activación del factor de transcripción CREB (proteína de unión a elementos de respuesta a AMPc) • El CREB se une en el núcleo al promotor de genes que codifica para enzimas
MAP quinasas (MAPK)	• El glucagon y la insulina promueven la activación de diferentes MAP quinasas (MAPK) • Estas enzimas (por ejemplo las quinasas ERK1/2) catalizan la fosforilación de proteínas en residuos serina/treonina • A su vez estas quinasas se activan por fosforilación en serina/tirosina, a través de una cascada de fosforilaciones (ver dibujo)
Papel de las MAPK	• Cumplen un papel muy importante en la transmisión de señales extracelulares al núcleo, promoviendo la expresión de genes • Así, un estímulo extracelular, como una hormona, puede activar una determinada MAPK que fosforila y activa uno o más factores de transcripción que participan en la expresión de un determinado gen • El aumento en los niveles del ARNm correspondiente lleva luego a un aumento en los niveles de una proteína específica
¿Cuál es mejor indicador, ATP o AMP?	Los niveles de AMP citosólicos proporcionan un mejor indicador de utilización de ATP que la propia concentración de ATP
Principales enzimas regulatorias de la glucólisis	• Fosfofructoquinasa 1 • Piruvato quinasa
Regulación de las hexoquinasas	⛔ Glucosa-6-Fosfato • Si la glucosa-6-P no se utiliza en la glucólisis u otra vía, se acumula y disminuye la actividad de la hexoquinasa • La glucoquinasa no es inhibida por glucosa-6-fosfato
Regulación de la fosfofructoquinasa 1 (FFQ1)	⛔ ATP ✅ AMP ⛔ Citrato ✅ Fructosa 2,6-bisfosfato ⛔ H+ • Un aumento en la concentración de citrato puede reflejar un aporte de Acetil-CoA proveniente de la oxidación de ácidos grasos.
Regulación de la fosfofructoquinasa 2 (FFQ2)	• Dominio quinasa (Fructosa-6-P a Fructosa-2,6-bisfosfato) • Dominio fosfatasa (Fructosa-2,6-bisfosfato a Fructosa-6-P) • Puede ser regulada a través de la fosforilación por proteínas quinasas de serina/treonina • En hígado la PKA fosforila a la FFQ2 y disminuyen los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato en el ayuno (modulada por el glucagon)
Regulación de la piruvato quinasa	• En cerebro y músculo no tiene sitios alostéricos y no contribuye a la regulación de la glucólisis en estos tejidos • La isoenzima hepática puede inhibirse mediante su fosforilación por la PKA activada por glucagon • De manera que una disminución de la glucemia lleva a la inactivación de la vía glucolítica en el hígado, evitando de esta manera el consumo de glucosa por este tejido cuando esta es más necesaria, por ejemplo, para el cerebro ⛔ ATP ⛔ Alanina ✅ Fructosa-1,6-bisfosfato
Regulación de la piruvato deshidrogenasa y de la glucólisis	• Se regula principalmente por la velocidad de utilización de ATP, a través de la fosforilación rápida a una forma inactiva • El aumento de la relación NADH/NAD inhibe a la PDH, pero el AMP activa la glucólisis • Una proporción del piruvato se reducirá entonces a lactato para permitir la continuación de la glucólisis
Regulación de la gluconeogénesis	Es estimulado por: • Ayuno • Ejercicio prolongado • Dieta rica en proteínas • Estrés
Disponibilidad del sustrato	• Es estimulada por el flujo de sus principales sustratos • El glicerol se libera del tejido adiposo siempre que los niveles de insulina sean bajos y los niveles de glucagon o las hormonas de estrés (adrenalina y cortisol) estén elevados en sangre • El lactato es producido por el músculo durante el ejercicio y por los GR • Los aa se liberan del músculo cuando la insulinemia es baja o cuando la cortisolemia está elevada
Pasos regulatorios de la gluconeogénesis	• Piruvato a PEP • Fructosa-1,6-bisfosfato a Fructosa-6-fosfato • Glucosa-6-fosfato a Glucosa
Piruvato a PEP	• El piruvato se forma a partir de lactato y de aa, particularmente alanina • El piruvato no se convierte en acetil-Coa cuando las condiciones favorecen la gluconeogénesis, debido a que la PDH es relativamente inactiva en esas condiciones
Piruvato deshidrogenasa	• La PDH es inactiva • En condiciones de ayuno, la relación glucagon/insulina está elevada. • En consecuencia, se liberan AG y glicerol de las reservas de TAG del tejido adiposo • Los AG son captados por los tejidos y en el hígado son sustrato de la beta-oxidación, produciendo acetil-CoA, NADH y ATP • Como consecuencia, la [ADP] disminuye • Estos cambios inducen la fosforilación de la piruvato DH que se transforma en inactiva
Piruvato carboxilasa	• Es activa • El acetil-CoA que se produce por oxidación de los AG activa la piruvato carboxilasa • Por lo tanto, el piruvato se convierte en oxalacetato
Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK)	• El glucagon induce la activación de la adenilato ciclasa que produce AMPc a partir de ATP • El glucagon genera un aumento en los niveles de AMPc durante el ayuno, mientras que la adrenalina actúa durante el ejercicio o el estrés • El AMPc activa la PKA, que fosforila al CREB, que estimulan la transcripción de la PEPCK • El aumento en la síntesis del ARNm de PEPCK lleva a un aumento en la síntesis de la enzima • El cortisol también induce la PEPCK
Piruvato quinasa	• Es inactiva • Cuando el glucagon está elevado, la piruvato quinasa se fosforila e inactiva por un mecanismo que implica AMPc y PKA
Síntesis de PEPCK, Fructosa-1,6-bisPasa y Glucosa-6-Pasa	• Es reprimida por insulina • La hormona se une a su receptor de membrana y transmite una cascada de fosforilaciones que convergen en la activación de un factor o factores que inhiben la transcripción de estos genes
Acetil-CoA	• Es un potente efector alostérico de la glucólisis y la gluconeogénesis • Activa a la piruvato carboxilasa e inhibe a la piruvato deshidrogenasa • Por lo tanto, el destino celular del piruvato es fuertemente dependiente de los niveles de acetil-CoA • Un aumento [acetil-CoA] indica que los niveles de energía celular son altos y que los niveles de energía celular son altos y que los metabolitos pueden ser dirigidos a la síntesis de glucosa y a su almacenamiento • Cuando los niveles de acetil-CoA caen, la actividad de la PDH aumenta y el flujo a través del Ciclo de Krebs aumenta, proporcionando la energía necesaria para la célula
Regulación de la vía de las pentosas	• La Glucosa-6-fosfato DH cataliza el paso limitante ⛔ NADPH • La insulina induce la expresión de la enzima
Regulación de la síntesis y degradación del glucógeno	• Se activa por adrenalina • Glucogenólisis muscular se regula principalmente por ATP y Ca2+ liberado durante la contracción muscular • El glucógeno muscular no es regulado por glucagon
Regulación del metabolismo del glucógeno hepático	• Aunque la gluconeogénesis y la glucogenólisis se activan simultáneamente por los mismos mecanismos regulatorios, la degradación de glucógeno es más rápida y produce mayor cantidad de glucosa que la síntesis de glucosa
Regulación del metabolismo del glucógeno hepático por insulina y glucagon	• En el ayuno, el aumento en los niveles de glucagon y disminución de la insulinemia inician una cascada de fosforilaciones dependiente de AMPc que resulta en la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa y en la fosforilación e inactivación de la glucógeno sintasa • Glucagon, receptor, proteína Gs, Adenilato Ciclasa, aumento en los niveles de AMPc que se une a las subunidades regulatorias de la PKA y como consecuencia éstas se disocian de las catalíticas, catalizan la fosforilación de la E fosforilasa quinasa que activa a la glucógeno fosforilasa fosforilándola • La fosforilación catalizada por la PKA no produce la inactivación de la glucógeno sintasa sino que facilita la adición sucesiva de grupos fosfato por otras quinasas, lo que lleva a su inactivación.
Enzimas que fosforilan a la glucógeno sintasa	• Entre las enzimas que catalizan la fosforilación de la glucógeno sintasa se cuentan las quinasas sensibles a Ca2+, como la fosforilasa quinasa, la Ca-calmodulina quinasa y la proteína quinasa C y otras, como la glucógeno sintasa quinasa 3, la caseína quinasa 1 y 2 que no son regulables ni por AMPc ni por Ca2+
Regulación de las proteínas fosfatasas	• Simultáneamente con la activación de la PKA y la fosforilasa quinasa, se inhiben las proteínas fosfatasas que hidrolizan los grupos fosfato unidos a residuos de serina u otros aa de las enzimas • La proteína fosfatasa-1 hepática (PP-1), una de las principales proteínas fosfatasas involucradas en el metabolismo del glucógeno, remueve grupos fosfato de la fosforilasa quinasa, de la glucógeno fosforilasa y de la glucógeno sintasa
Proteína fosfatasa-1 (PP-1) hepática	• Consta de 3 componentes: la subunidad catalítica, una subunidad G que le confiere una alta afinidad por el glucógeno, y el inhibidor 1, una pequeña subunidad reguladora que cuando está fosforilada inhibe a la PP1 • En condiciones normales la PP-1 está unida a G (PP-1-G) • La fosforilación de PP-1-G en diferentes sitios de la subunidad G produce respuestas específicas a la adrenalina y al Ca2+ por un lado (glucogenólisis) y a la insulina por el otro (glucogénesis)
Proteína fosfatasa-1 muscular (PP-1GM)	• La PP-1-GM es fosforilada por la PKA en un sitio o por la PK estimulada por insulina en otro • La fosforilación inducida por insulina refuerza la interacción de PP-1 con el glucógeno y por lo tanto lleva a la defosforilación de la glucógeno sintasa y de la fosforilasa quinasa • En consecuencia, se incrementa la actividad de la sintasa y se inhibe la de la quinasa • La fosforilación inducida por adrenalina reduce la estabilidad del dímero PP-1GM liberando la subunidad catalítica (PP-1) al citosol, donde se asocia con la proteína inhibitoria 1 (fosforilada). La subunidad regulatoria GM permanece asociada con el glucógeno • Al inhibirse la actividad de fosfatasa, predomina la fosforilación, vía PKA, de las E que metabolizan al glucógeno, por lo que se inhibe la glucógeno sintasa y se activa la fosforilasa quinasa.
Insulina y el metabolismo hepático del glucógeno	• La insulina puede activar a la fosfodiesterasa (PDE) que cataliza la conversión del AMPc en AMP, disminuyendo los niveles de AMPc. Revirtiendo los efectos del glucagon
Mecanismo de acción de la insulina	• El receptor de insulina pertenece a la familia de receptores con actividad enzimática • La unión de la insulina con su receptor dimérico le induce un cambio conformacional que incrementa su actividad de tirosina quinasa en los dominios citosólicos del receptor y la fosforilación cruzada de ambos en múltiples residuos de tirosina • La autofosforilación incremente la actividad de quinasa y crea sitios de unión de alta afinidad para diferentes proteínas de señalización • A estos sitios se unen proteínas, como los sustratos del receptor de insulina (IRS), que también son fosforilados en tirosina • Los IRS fosforilados son los sitios de unión de la subunidad regulatoria p85 de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI-3 quinasa)
PI-3 quinasa	• La PI-3 quinasa ahora ubicada cerca de la membrana plasmática fosforila principalmente a fosfolípidos que contienen inositol como el fosfatidil inositol bifosfato (PIP2) • El producto, PIP3 también es sitio de anclaje para diferentes quinasas de serina/treonina que se asocian con la membrana plasmática • Entre estas quinasas se encuentran la PKB (Akt) que es fosforilada en este proceso • La PKB activada retorna al citoplasma donde a su vez, fosforila a diferentes sustratos • Entre ellos, la glucógeno sintasa quinasa es fosforilada e inactivada por la actividad de PKB
Inactivación de la glucógeno sintasa quinasa	• La inactivación de la glucógeno sintasa quinasa reduce la fosforilación de la glucógeno sintasa
Regulación del metabolismo del glucógeno por glucosa	• La glucosa se une a la glucógeno fosforilasa a hepática y esta unión hace a la enzima mejor sustrato para las proteínas fosfatasas, estimulando su defosforilación e inactivación • En su forma defosforilada, la PP1 se libera de la fosforilasa b y promueve la defosforilación de la glucógeno sintasa b • Por lo tanto, un aumento de la concentración hepática de glucosa produce la inactivación de la fosforilasa a y la activación de la glucógeno sintasa • Cuando la relación glucagon/insulina disminuye, también disminuyen los niveles de AMPc y se inactiva la PKA porque se reasocian sus subunidades. Las proteínas fosfatasas se activan y la fosforilasa a y la glucógeno sintasa son desfosforiladas. • Como resultado, se inhibe rápidamente la degradación de glucógeno y se activa rápidamente su síntesis
Adrenalina y Ca2+ en la regulación del glucógeno hepático	• La adrenalina se libera de la médula adrenal en respuesta a señales neurales que reflejan un incremento en la demanda de glucosa • Ante una situación de peligro inminente, el músculo esquelético utilizará cantidades crecientes de glucosa sanguínea para generar ATP y sostener la contracción muscular en la huida • Al disminuir la glucemia se estimulará la glucogenólisis hepática • La adrenalina estimula la liberación de glucagon por las células alfa del páncreas • La adrenalina, actuando sobre receptores beta-adrenérgicos de las células hepáticas, produce la activación de la adenilato ciclasa (vía proteína Gs) con aumento de los niveles de AMPc y activación de la PKA • La unión de la adrenalina con sus receptores alfa-adrenérgicos activa la glucogenólisis e inhibe la síntesis de glucógeno, principalmente por el incremento en los niveles de Ca2+ (mediados por el sistema de transducción de señales del PIP2-Ca2+ •
Mecanismo de transducción de señales	• Involucra la activación de una fosfolipasa C, unida a membrana, vía proteína Gq • La fosfolipasa C hidroliza al PIP2 formando diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) • Este último estimula la liberación del Ca2+ del RE • El Ca2+ y el DAG activan a la PKC
Calcio-Calmodulina	• El calcio liberado también se une a la calmodulina. • Este complejo se asocia como subunidad con distintas enzimas modificando sus actividades • Entre ellas, se une a la fosforilasa quinasa produciendo su activación parcial • La fosforilasa quinasa fosforila a la glucógeno fosforilasa b, activando entonces la degradación del glucógeno • Ca2+/CAM también activa a una de las quinasas de la glucógeno sintasa (calcio-calmodulina quinasa) • La PKC, la Ca2+/CAM quinasa y la fosforilasa quinasa fosforilan a la glucógeno sintasa en diferentes residuos de serina, produciendo la inhibición de la enzima
Regulación del metabolismo del glucógeno en el músculo esquelético	• La glucólisis anaeróbica ocurre más frecuentemente al principio del ejercicio, antes de que la vasodilatación permita la llegada de más combustibles por la sangre. • La adrenalina estimula la glucogenólisis muscular actuando a través de receptores de tipo beta • La glucólisis muscular no se inhibe cuando se incrementa el AMPc y por lo tanto, el efecto de la adrenalina en el músculo es incrementar el aporte de sustrato para la glucólisis
Excitación nerviosa	• La excitación nerviosa de la actividad muscular está mediada por cambios en la concentración intracelular de Ca2+ • El impulso nervioso produce la despolarización de la membrana ocasionando la liberación de Ca2+ del R sarcoplásmico • Esta liberación es la que lleva a la contracción muscular, mientras que la reacumulación de Ca2+ por el R causa la relajación • El aumento de Ca2+ activa a la fosforilasa quinasa y por consiguiente a la glucógeno fosforilasa y posiblemente a la inactivación de la glucógeno sintasa • El resultado es que se degrada más glucógeno para proveer ATP para la contracción muscular
Ciclos ayuno-saciedad en el músculo	Los niveles de glucógeno musculares no varían significativamente en los ciclos debido a que el glucagon no tiene efecto en el músculo
Diferencias entre la regulación del hígado y el músculo	1) el AMP es un activador alostérico de la enzima muscular de la glucógeno fosforilasa, pero no de la hepática 2) Los efectos del Ca2+ en el músculo resultan principalmente de su liberación por el RS y no de su entrada estimulada por adrenalina 3) La glucosa no es una activador de la glucógeno sintasa muscular

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